目前全球有近10亿人患有肥胖，其中大约2/3的人同时患有糖尿病前期，这部分人群终身患糖尿病的风险升高达70%。改善健康是肥胖治疗的首要目标。直接针对肥胖和血糖异常的药物可预防糖尿病前期进展为2型糖尿病，并使血糖恢复到正常水平，从而更大限度地提高健康获益。
替尔泊肽（tirzepatide）是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1（GIP/GLP-1）受体双重激动剂，已在美国和中国获批，用于治疗2型糖尿病以及肥胖和超重患者。SURMOUNT-1试验是一项探索替尔泊肽对于肥胖人群作用的研究，早期数据显示，在前72周（该试验的主要阶段），接受替尔泊肽15 mg治疗的肥胖患者的平均体重减轻了20%以上，且糖化血红蛋白（HbA1C）水平降低了0.51%。
日前，SURMOUNT-1试验的近4年结果分析在NEJM发表，结果发现，在患有糖尿病前期的肥胖患者中，相较于安慰剂治疗，接受替尔泊肽治疗的患者平均体重减轻20%，持续减重近4年，并且进展为2型糖尿病的风险明显降低约90%。
论文指出，该试验的优势在于持续时间长达3.7年（193周）之久，这为替尔泊肽的长期安全性和疗效添加了新证据。
SURMOUNT-1是一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期研究，于2019年12月至2024年7月开展。这次发表的分析结果，纳入了研究基线时患有糖尿病前期的1032例肥胖患者，肥胖定义为：体重指数（BMI）≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2且至少有一种肥胖相关并发症。加入研究时，他们的平均年龄为48.2岁，其中63.9%为女性，平均体重为107.3 kg，平均BMI为38.8 kg/m2，且37.2%的患者BMI≥40 kg/m2。
这些患者被按照1：1：1：1的比例随机分配接受每周一次替尔泊肽（5 mg、10 mg、15 mg）或皮下注射安慰剂治疗，共治疗176周（约3.4年），之后是持续17周的停药期（共计193周）。所有组患者都接受了生活方式干预，包括定期与营养师或医疗保健专业人员进行生活方式（重点是均衡饮食，每日摄入减少500 kcal）的咨询，以及每周至少进行150分钟的体育锻炼。
分析显示：与安慰剂组相比，替尔泊肽组患者在第176周各项指标均显示出一定优势。
从基线到第176周时，与安慰剂相比，替尔泊肽各剂量组患者体重的平均下降幅度都明显更大。具体来看，5 mg、10 mg和15 mg剂量组患者平均体重减轻的比例分别为12.3%（平均减重12.4 kg）、18.7%（平均减重20.0 kg）和19.7%（平均减重21.4kg），而安慰剂组这一比例为1.3%（平均减重0.9 kg）。
对所有剂量组的替尔泊肽患者的汇总数据显示，在第176周时，替尔泊肽组的患者疾病进展为2型糖尿病的比例更低，为1.3%，安慰剂组疾病进展率为13.3%。替尔泊肽组患者进展为2型糖尿病的风险降低了93%（HR 0.07；95% CI，0.0~0.1；P<0.001）。
替尔泊肽组患者在第176周时血糖恢复到正常的比例更高。5 mg、10 mg和15 mg剂量组患者血糖达标的比例分别为89.9%、91.2%和93.3%，而安慰剂组这一比例为58.9%。
值得注意的是，在第176周体重减轻<5%的患者中，替尔泊肽组和安慰剂组分别有81%和49%的患者血糖恢复到正常水平。这一发现表明，即使这部分患者没有获得具有临床意义（降幅≥5%）的体重减轻，但替尔泊肽也对其控制血糖产生了直接影响。
此外，在第176周时替尔泊肽组患者在心脏代谢危险因素及健康相关生活质量的各项指标方面均有所改善。
在17周的停药随访期间（第193周）发现，尽管停用替尔泊肽治疗的患者出现体重反弹情况，有可能进展为2型糖尿病，但替尔泊肽组（5 mg、10mg、15mg）诊断出2型糖尿病的比例还是更低（2.4% vs 13.7%），进展为2型糖尿病的风险降低了88%（p<0.001）。
从安全性方面来看，在第193周时，两组不良事件的发生率与之前进行的其他试验结果一致，且并未发生新的安全性事件。最常报告的不良事件与胃肠道有关（恶心、便秘和腹泻），通常为轻度至中度，且主要发生在试验前20周的剂量递增期间。两组患者严重不良事件的发生率相似，其中替尔泊肽组患者的比例为13%~15%，安慰剂组为12%。
总体而言，该研究表明，对患有糖尿病前期的肥胖患者来说，在近4年的治疗中，替尔泊肽对体重和控制血糖产生了持续性的影响；且与安慰剂相比，进展为2型糖尿病的风险也显著降低。
近年来，靶向GLP-1R/GIPR通路或更多重靶点的疗法研发活跃。除替尔泊肽外，目前全球还有10余款疗法处于中后期临床研发。这些GIPR激动剂的适应证普遍聚焦2型糖尿病和肥胖，也有部分疗法涉及代谢相关脂肪性肝病、心血管疾病等更广泛代谢性疾病。从药物类型来看，仍以注射剂型的多肽为主，此外还涌现出抗体-肽偶联物、Fc融合蛋白、口服小分子等更多样化的设计。
全球已上市或处于中后期临床研发的靶向GLP-1R/GIPR疗法
数据截至2024年11月14日
期待针对GLP-1R/GIPR通路的蓬勃发展的疗法将为广大代谢类疾病患者带来更丰富的治疗选择。
